Descoberto novo fármaco contra a Aids

Edoardo Pacelli e Pedro Salvaro

O doutor Paolo Lusso do Hospital San Raffaele de MilãoGraças a uma extraordinária descoberta dos pesquisadores do Hospital San Raffaele de Milão, será em breve possível produzir um fármaco capaz de bloquear o avanço da AIDS, depois de o vírus haver penetrado no organismo. O coordenador do grupo de cientistas italianos que conseguiu alcançar este brilhante resultado é o doutor Paolo Lusso, nome já bem conhecido no panorama da pesquisa contra esta terrível doença: a ele e ao ítalo-americano Robert Gallo deve-se, de fato, a descoberta, em 1995, da quimiocina Rantes (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted), espécie de fármaco natural, produzido pelo organismo, que age contra o vírus. É mesmo na quimiocina Rantes que se baseia a nova descoberta italiana, adiantada na edição de julho da revista  "Nature Structural Biology" . Em palavras simples, a quimiocina é um poderoso adversário da Aids, mas, ao mesmo tempo, é igualmente uma substância que, quando produzida, provoca graves inflamações no corpo humano. A pesquisa de Lusso e colaboradores, então, serviu para avaliar se a parte da molécula útil para contrastar o HIV é a mesma que provoca inflamações: neste caso, a cura da AIDS com a quimiocina se tornaria impossível, pois contrastando o HIV se obteria, como efeito colateral, uma extensa e perigosíssima inflamação no organismo. Depois de muitos anos de estudo, os pesquisadores estabeleceram que as duas funções são desenvolvidas por duas diferentes partes da quimiocina e, portanto, uma vez que se torne inofensiva a parte “ruim” da molécula, a parte que sobra pode ser utilizada com eficácia contra a AIDS, sem provocar danos. 

"Em 1995 - explica Lusso – descobrimos que algumas quimiocinas são poderosos inibidores naturais do vírus HIV e agem bloqueando uma das fechaduras que o vírus deve abrir para penetrar nas células. Na presença dessas quimiocinas o vírus fica trancado no lado de fora da célula e se torna inofensivo. Mas a função principal das quimiocinas, substancias presentes naturalmente em nosso organismo, é a de chamar as células do sangue, sobretudo os glóbulos brancos, atraindo-os aos lugares onde se precisa da sua ação. Provocando, assim, inflamações”.

"Através deste estudo – continua o pesquisador – conseguimos enfim, separar em modo absoluto a atividade antiviral daquela inflamatória: conseguimos mapear com precisão, a parte de Rantes que serve para bloquear o vírus HIV, demonstrando que não corresponde àquela envolvida no processo inflamatório. Tendo obtido as exatas coordenadas da porção antiviral de Rantes, podemos utilizá-las  para desenhar novos fármacos que serão capazes de bloquear o vírus, antes de sua entrada na célula. Estes novos fármacos poderão ser, sucessivamente, associados àqueles já utilizados, produzindo coquetéis ainda mais eficazes”.

É o mesmo pesquisador, porém, que procura frear o excesso otimismo: “O caminho para alcançar a cura definitiva da AIDS, ainda é longo”, adverte.

Nosso consultor de medicina, Pedro Salvaro, explica. "A coisa funciona mais ou menos assim:

O vírus HIV invade preferencialmente as células do sistema imunológico que possuem em sua superfície uma molécula denominada CD4.  A presença da molécula CD4 na superfície da célula, porém, não é o único determinante para que o vírus possa fundir-se e invadir as células. Células humanas possuem CD4 em sua superfície só são invadidas pelo HIV quando geneticamente alteradas para expressá-lo. Células não humanas geralmente não são infectadas pelo HIV, mesmo quando são geneticamente alteradas para expressar o CD4 em sua superfície. Portanto, para que as células sejam infectadas pelo HIV é necessário que existam, além do CD4, a presença de outras substâncias denominadas cofatores da fusão viral. Para que o vírus se multiplique no organismo é necessário que ele invada as células.

A descoberta dos cofatores de fusão viral do HIV nas células humanas é essencial para a elucidar o mecanismo de entrada do HIV nas células e, conseqüentemente, para melhor compreensão da patogênese da AIDS e para pesquisa de novas formas de tratamento. A partir de meados de 1995 a pesquisa sobre os cofatores intensificou-se. Dos cofatores descobertos, os que parecem mais promissores são duas molécula CCR5 e a CXCR4. Sua presença, junto com o CD4, na superfície das células é necessária para que as cepas mais comumente transmitidas de pessoa a pessoa infectem as células humanas.

O CCR5 e a CXCR4 são receptores celulares para substâncias sinalizadoras do sistema imunológico denominadas quimiocinas  (de citocinas quimiotáticas). Os níveis de algumas quimiocinas como a RANTES (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted), MIPs (macrophage inhibitory protein) MIP-1alpha e MIP-1beta comprovadamente bloqueiam a fusão e infecção de células CD4 positivas em ensaios in-vitro. Com quimiocina RANTES (descoberta por Robert Gallo e Paolo Lusso, em 1995) são obtidos os melhores resultados do bloqueio de fusão viral em ensaios de laboratório.

As quimiocinas estão entre as categorias de substâncias produzidas pelo organismo que atuam na modulação e controle da resposta imunológica, atraindo e produzindo o comportamento necessário nas células do sistema imunológico do organismo para a produção da resposta inflamatória. Portanto, apesar dos resultados favoráveis observados com o uso da quimiocina RANTES, por exemplo, para bloquear a infeção por HIV em células “cultivadas em um tubo de ensaio”, o mesmo não pode ser feito com um ser humano, pois o efeito inflamatório da quimiocina no organismo seria indesejável.

O sucesso da equipe do Hospital San Raffaele de Milão coordenada pelo Dr. Paolo Lusso foi o de identificar na estrutura da molécula da quimiocina RANTES as partes responsáveis pelo bloqueio viral e as que produzem a inflamação. Comprovando o estudo, a equipe do San Raffaele desenvolveu uma técnica capaz de reduzir a atividade biológica da quimiocina RANTES sem perda significativa do efeito antiviral em células cultivadas em laboratório.

Ainda há um longo caminho para se obter uma droga a partir da quimiocina RANTES e verificar se ela pode ser clinicamente útil, mas a pesquisa de Milão mostrou que partes diferentes da molécula da quimiocina RANTES são responsáveis pelo bloqueio do HIV e efeito inflamatório, demonstrando ser viável uma linha de pesquisa de novos medicamentos para AIDS a partir do segmentos da molécula responsável pelo bloqueio da fusão e infecção das células pelo HIV.

Representação esquemática. A esquerda: o vírus (em vermelho) precisa para invadir a célula da expressão da molécula CD4 (em fucsia) e do cofator de fusão CCR5/CXCR4 (em azul). No centro: a quimiocina RANTES (em verde) bloqueia o cofator de fusão, porém ativa outras funções indesejáveis em um medicamento contra AIDS (em laranja). A direita: um medicamento desenvolvido somente a partir do segmento responsável pelo bloqueio viral (em roxo) bloqueia a fusão viral sem realizar a função pro-inflamatória da quimiocina RANTES (receptor laranja)".